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楊尚訓教授--microRNA跟亨丁頓氏手舞足蹈症之間的關係與治療策略
姓名:楊尚訓
服務單位:國立成功大學生理學研究所
學術分享:microRNA跟亨丁頓氏手舞足蹈症之間的關係與治療策略
 
楊尚訓博士過去從博士班到博士後的研究,主要著重於神經退化性疾病-尤其是亨丁頓氏手舞足蹈症(Huntington’s disease)的相關研究,其中包括非人類靈長類動物模式的建立以及部分病理上的新發現;最為著名的成果是發展出全世界第一個非人類靈長類的亨丁頓氏手舞足蹈症疾病模式,並且以第一作者於2008年刊登於著名期刊”自然(Nature)”上;在這珍貴的動物模式上,不僅在基因調控、神經病理變化上跟病人非常相似,並且在發病的行為症狀上,更是高度模擬此神經退化疾病的病程變化;之後,也利用此一特殊的動物模式,陸續發現許多此疾病在神經病理學上的新理論基礎。
楊尚訓博士2009年開始自己在國立成功大學生理學研究所的獨立學術研究生涯,實驗室著重於研究microRNA跟亨丁頓氏手舞足蹈症之間的關係與治療策略,並且進一步探討microRNA在其他神經退化性疾病的治療應用。microRNA在學理上可同時調控多個基因,而在神經退化性疾病也常常發生多種基因或多種表現型(phenotypes)的異常,因此若microRNA可同時去改善多種基因或表現型的異常,microRNA將被寄予在基因治療上的新策略。在microRNA對亨丁頓氏手舞足蹈症的研究,我們著重在miR-196a,這是一個在不同物種都是維持高度保留序列的microRNA;其中相關研究最重要的一部分是利用體外細胞株、基因轉殖小鼠及病人誘導性多能幹細胞(induced pluripotent stem cells)的模式,發現miR-196a可抑制神經細胞上的突變蛋白累積及活體神經病理上的變化,更重要的是利用亨丁頓氏手舞足蹈症病人的誘導性多能幹細胞分化而成的神經細胞,證明miR-196a可降低突變蛋白的累積及神經病理變化,此一結果不僅證明miR-196a在活體動物對抑制突變蛋白累積的功效,更因為病人誘導性多能幹細胞的實驗,大大提高應用在病人的可能性;由於亨丁頓氏手舞足蹈症會引起多種的基因調控缺陷,而microRNA的作用機制則是可以同時標的多個目標,因此此一重要結果可以提供利用microRNA去對抗亨丁頓氏手舞足蹈症可能性的參考(The American Journal of Human Genetics, 2013, 93(2): 306–312.)
為了進一步探討miR-196a的作用機制,我們也利用之前所產製基因轉殖小鼠的腦部橫紋體(Striatum)進行高通量生物晶片的分析,同時利用生物資訊分析軟體MetaCore發現數個跟神經發育及神經退化性疾病相關的基因;另外,我們從TargetScan、PicTar等幾個微小RNA標的基因的預測網站下載可能的直接作用基因,並且再利用MetaCore軟體分析,進而跟之前生物晶片的資料互相比對;在利用多種方法分析後,結果我們發現miR-196a可能藉由增強神經的細胞骨架進進而提供神經保護的功用;在接續的作用機制探討的部分,我們利用不同的細胞及基因轉殖動物模式,證明miR-196a不但可增強神經細胞的生長型態,並且進而提高細胞內運輸功能、神經可塑性、神經活性與活體動物的學習認知能力;同時,我們發現miR-196a可透過結合RAN binding protein 10 (RANBP10)基因的RNA 3’非轉譯區域,進而抑制蛋白質表現,讓神經細胞有較好的神經型態與功能;除此之外,我們也發現更詳細的作用機制是miR-196a透過抑制RANBP10而加強β-tubulin的組裝;最重要的是,我們進一步在基因轉殖動物中發現RANBP10會破壞亨丁頓氏手舞足蹈症小鼠的神經細胞型態,並加重腦部致病蛋白聚集的病理變化。因此綜合以上發現,miR-196a的其中一種作用機制,可藉由抑制RANBP10蛋白質的表現去強化神經細胞型態,進而在亨丁頓氏手舞足蹈症中達到神經保護的作用(Theranostics, 2017, 7(9):2452-2462.),此一結果不但進一步瞭解miR-196a在活體的作用機制,並且再次證明我們的研究在相關領域的重要性。

 
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