中國生理學會

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曾清俊教授--一氧化氮(NO)於中樞心臟血管調控所扮演的角色

【學術分享】

姓名：曾清俊

服務單位：高雄榮民總醫院教學研究部

學術分享：一氧化氮(NO)於中樞心臟血管調控所扮演的角色
曾清俊教授

於1988年在美國凡登堡大學醫學院藥理學系取得哲學博士學位。目前於國防醫學院藥理學科、中山大學生物醫學研究所擔任合聘教授及陽明大學臨床醫學研究所及高雄醫學大學藥理研究所擔任兼任教授。曾教授從過去二十年期間至今，專注研究一氧化氮(NO)於中樞心臟血管調控所扮演的角色。特別是1996年，率先發現孤立束核中一氧化氮產生增加會顯著地降低交感神經活性與血壓，證實在腦中一氧化氮具有調節血壓的功能，並獲得2014年科技部邀請發表重大研究成果記者會。目前曾教授所帶領的研究團隊主要專注於轉譯醫學研究、臨床
病症動物模式開發與治療為主。
主要研究主題如下:

1. 神經調節物質與內皮性一氧化氮合成酶
發現了腺苷、尼古丁與神經胜肽Y會分別透過了活化MEK-ERK signaling pathway與造成細胞內鈣離子與攜鈣蛋白的結合使得孤立束核內一氧化氮的產生增加而使得血壓降低。這些神經調節物質最後在孤立束核內透過活化eNOS降低血壓是主要創新發現。除此之外，也證實乙型血管張力素會透過了增加自由基而抑制ERK1/2-RSK-nNOS訊息路徑的傳遞，使得孤立束核中一氧化氮的產生減少而造成血壓的升高。此研究主要在探討乙型血管張力素在腦幹孤立束核中對於血壓調控的分子機制。其中RSK磷酸化nNOS^S1416增加一氧化氮的產生並降低血壓是創新的發現。此成果已刊登在2010年3月份的循環學研究期刊。

2. 建立模擬高果糖飲食所誘發高血壓之動物模式

目前的臨床研究已知，攝取果糖將誘導代謝症候群包含了高血脂、高血糖、第二型糖尿病和高血壓的發生。餵食果糖組的血壓、血清中三酸甘油濃度及空腹血糖較對照組顯著升高。我們最近的研究顯示，經常攝入咖啡因可以防止飲食誘導的胰島素抵抗和高血壓。此成果已被2014年3月份接受刊登於高血壓期刊。

3. 建立模擬高果糖飲食所誘發高血壓之藥物模式開發活性氧（Reactive oxygen species; ROS）在大腦中被認為會造成神經病理現象而提高交感神經系統活性進而促使高血壓的發生。我們的研究發現，口服白藜蘆醇可運用在高血壓病患之血壓的長期穩定控制之外，也將可能釐清高果糖造成神經病理現象所導致高血壓的重要種機制之一。此成果已被2014年6月份英國藥理學期刊接受。

4. 高果糖飲食所誘發高血壓及自發性高血壓發現調控胰島素抗性機制
Wnt 訊息路徑參與許多生理和病理活動。並且最近的臨床和體外研究表明Wnt 訊息路徑的異常會造成糖尿病的發生。我們的實驗結果發現，在自發性高血壓大鼠 (SHR)與高果糖餵食所引發的高血壓大鼠皆發現Wnt 訊息傳遞有明顯的缺陷; 而此缺陷主要與LRP6和GSK3b在大腦孤立束核(NTS)磷酸化活性降低有關。除此之外，與活化Wnt相關的蛋白質如Dvl1在這兩個高血壓模式的大鼠中表現量也有明顯的減少。有趣的是，給予Wnt 的結抗劑(DKK1)與促進劑 (Wnt3a)在正常血壓與高血壓老鼠(自發性高血壓大鼠與高果糖餵食所引發的高血壓大鼠)皆發現，DKK1能夠明顯阻斷由Wnt3a所造成血壓上升及NO的釋放。從此結果得知，活化Wnt訊息傳遞可能會促使一氧化氮的釋放進而改善血壓。此成果已被2015年4月份糖尿病期刊接受。

曾教授長期研究的目標確定中樞神經系統的一氧化氮 (NO) 降低會參與調節心血管和代謝性異常的分子機制。通過進一步了解高血壓之潛在的發病機制，我們將可應用在未來心臟血管疾病之治療，達到降低由高血壓引起心臟血管疾病所造成的死亡率及罹病率。

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